Immunothérapie

L’immunothérapie a pour objectif de stimuler les défenses immunitaires de l’organisme afin de lutter efficacement contre la tumeur en développement. Le système immunitaire est composé de différentes cellules qui agissent en synergie pour combattre les infections et autres maladies. Dans le contexte d’un cancer, les cellules tumorales mettent en place des mécanismes moléculaires pour échapper à la vigilance du système immunitaire. Ainsi, l’activation de l’immunité va permettre de mieux reconnaître et détruire les cellules cancéreuses.

Plus de 70% des cas des cancers de la vessie récidivent après un traitement par résection endoscopique. Le traitement par immunothérapie constitue un traitement complémentaire après une résection endoscopique, permettant de réduire significativement le risque de récidive locale des tumeurs de la vessie. De plus, la survie à 5 ans augmente chez près de 80 % des patients après une immunothérapie.

Les immunothérapies actuelles sont essentiellement basées sur l’instillation vésicale de BCG (bacille de Calmette-Guérin) ou l’injection systémique d’anticorps monoclonaux dirigés contre les inhibiteurs de point de contrôle (checkpoint), pour induire une activité anti-tumorale. 

Les tumeurs de la vessie sont classées en fonction de leur risque de récidive et/ou de progression vers un cancer de la vessie infiltrant le muscle. Ainsi, le protocole de traitement est déterminé en fonction du stade et du grade de la tumeur. 

Les indications de l’immunothérapie par instillations endovésicales de BCG sont : 

• Les tumeurs non invasives à haut risque (stade pT1, grade élevé, carcinome in situ, dysplasie sévère,etc…). Le risque de progression du cancer est diminué de 30 % avec la thérapie au BCG. 
• Les tumeurs non invasives à risque intermédiaire (tumeurs urothéliales pTa de bas grade) après échec des instillations de Mitomycine C (chimiothérapie).

Concernant les anticorps monoclonaux dirigés contre les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, les principales indications sont : 

• Le carcinome urothélial ou métastatique ayant progressé à la suite d’une chimiothérapie contenant du platine.
• Les carcinomes urothéliaux inéligibles aux platines (traitement de première ligne).

Au Centre d’Urologie Paris Opéra, vous serez pris en charge par une équipe de spécialistes pluridisciplinaires à votre écoute pour vous proposer les options de traitement les plus adéquates. L’équipe comprend un radiothérapeute, un oncologue et un chirurgien urologiste. Le traitement recommandé vous sera détaillé par votre urologue et vous pourrez, au terme de cette consultation, rencontrer d’autres membres de l’équipe soignante qui répondront à toutes vos questions. 

Avant chaque administration de BCG, un examen des urines (ECBU) est réalisé à la recherche d’une infection urinaire. 

Les étapes du traitement par la thérapie au BCG : 

Le traitement par instillation de BCG débute 4 à 6 semaines après la résection tumorale, temps nécessaire à la cicatrisation vésicale. 

Le traitement d’induction comporte :

• Une instillation par semaine de 2 heures pendant 6 semaines, un contrôle cystoscopique 3 semaines après la dernière séance, suivis d’une fenêtre thérapeutique de 6 semaines.
• Une nouvelle instillation intravésicale est réalisée une fois par semaine pendant 3 semaines en l’absence de tumeur persistante.

L’efficacité du BCG dure environ 3 à 6 mois après un traitement d’induction de 6 semaines.

Le traitement d’entretien comprend :

• Une instillation hebdomadaire à 3, 6 et 12 mois de la résection pour les tumeurs de risque intermédiaire (entretien de 1 an) et poursuivie tous les 6 mois jusqu’à 36 mois pour les tumeurs à risque élevé.
• Un contrôle cystoscopique.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont administrés par voie intraveineuse, habituellement toutes les 2 à 4 semaines. 

Les principaux types d’immunothérapie utilisés pour traiter le cancer de la vessie sont : 

• Le BCG administré par voie intravésicale.

Il s’agit d’un vaccin habituellement utilisé pour la vaccination contre la tuberculose. Son mode d’action dans la vessie n’est pas totalement connu. Néanmoins, il a été montré que le BCG stimule les cellules immunitaires de la paroi de la vessie afin qu’elles éliminent efficacement les cellules cancéreuses. Le BCG a donc une activité cytotoxique immuno-allergique (production de cytokines) locale en agissant directement sur les cellules urothéliales et indirecte par l’activation et le recrutement des cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes, etc…). 

L’efficacité du BCG prophylactique est d’environ 60 % dans les tumeurs superficielles récidivantes et de 70 % dans le cas du carcinome in situ.

• Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire tels que le nivolumab et le pembrolizumab injectés par voie systémique. 

Ces anticorps monoclonaux désignent une classe d’immunomodulateurs qui bloquent des molécules surexprimées à la surface des lymphocytes T (PD-1, CTLA-4,…), permettant ainsi une meilleure reconnaissance des cellules cancéreuses et une inhibition efficace de la prolifération tumorale.

La prévention des effets secondaires du traitement par le BCG comporte la prise d’un antibiotique. Néanmoins, l’apparition d’effets secondaires mineurs est possible tels que :

• Cystite inflammatoire
• Hématurie
• Hyperactivité vésicale
• Douleurs sus-pubiennes
• Asthénie
• Myalgies
• Fièvre, etc…

Les effets secondaires majeurs sont très rares : 

• Détresse respiratoire
• Septicémie
• Insuffisance hépatique 
• Réactions allergiques, etc…

Les mécanismes physiopathologiques de ces effets secondaires sont multiples : mécanisme infectieux lié au passage systémique du BCG, auto-immun et/ou immuno-allergique. Le traitement est axé sur une corticothérapie associée à une antibiothérapie antituberculeuse.

Concernant la thérapie par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, les effets indésirables constatés sont : 

• Asthénie
• Perte d’appétit
• Réactions allergiques
• Démangeaisons et éruptions cutanées 
• Arthrite
• Pneumonie, etc…

Il est très important de signaler rapidement tout nouvel effet secondaire à votre équipe de soins, pendant ou après l’immunothérapie. 

Les traitements immunomodulateurs ont largement prouvé leur efficacité anti-tumorale dans les cancers de la vessie. Cependant, certains patients peuvent présenter une évolution défavorable et/ou une récidive malgré une réponse initiale au traitement d’induction par BCG.

D’autres options thérapeutiques sont alors envisagées telles que : 

• La thérapie intravésicale d’ANKTIVA (Nogapendekin Alfa Inbakicept), un immunomodulateur antagoniste de l’Interleukine-15, permet de traiter le carcinome in situ non infiltrant résistant à l’instillation de BCG.
• La chimiothérapie intravésicale (gemcitabine/docétaxel), 
• Le traitement intravésical par nadofaragène sapadénovec-vncg (une thérapie génique par vecteur adénoviral), 
• Le pembrolizumab par voie intraveineuse (anticorps monoclonal), 
• La cystectomie précoce, 
• La participation à des essais cliniques, etc…